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En la temporada de 'Los protegidos: El regreso', se pudo ver cómo la familia Castillo volvía a unirse para enfrentarse a una adversidad: Borja Ruano (Javier Mendo). Tras vencerle y recuperar la unión familiar que tuvieron en antaño, en esta quinta temporada todo da un giro de 180 grados. En el primero de los seis episodios que conforman la quinta tanda de capítulos, se puede ver como Sandra (Ana Fernández) y Culebra (Luis Fernández) se unen en matrimonio y forman una pequeña familia junto a su hija Dora (Cosette Silguero).
Sin embargo, entre la celebración y la fiesta, notan la ausencia de una persona muy importante para ellos, la de Rosa Ruano (Gracia Olayo). Ante su desaparición, todos los miembros de la familia Castillo urden un plan para ir a buscarla y finalmente la encuentran. Aunque no esperaban dar con ella en aquel inhóspito y misterioso lugar.
La exmujer de Antonio (Óscar Ladoire) se encontraba en una academia para gente con poderes llamada ADN. Al dar con ella y ver que en realidad no estaba en peligro, los miembros de la organización les proponen formar parte de aquel grupo para entrenar y mejorar sus poderes y así poder hacer frente a las adversidades, aunque tendrán que descubrir si verdaderamente esa gente es tan buena como dicen ser.
Junto a los actores ya nombrados, completan el elenco Carlitos (Daniel Avilés), Mario (Antonio Garrido), Lucía (Maggie García), Lucas (Mario Marzo), Paqui (Carlota Cossials), Julia (Marta Torné), Dante (Emilio Buale), Claudia Ruano (Esmeralda Moya), Leo (Raúl Mérida) y Ciro (José Sospedra). Producida por Atresmedia Televisión en en colaboración con Buendía Estudios y Boomerang TV, la quinta temporada volverá a emitirse al igual que la anterior, en Atresplayer Premium. La ficción ha llegado a la plataforma el 18 de diciembre de 2022 y se extenderá a lo largo de seis semanas hasta el 22 de enero de 2023.