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El equipo trata con un asesino a sueldo tras un transplante de corazón cambia de parecer. Danny encuentra el dinero de su hermano pero le falta medio millón de dólares y la vida de su hermano puede que esté en juego.

En el cuarto aniversario de la muerte de su padre, McGarrett conoce a una mujer que le ayuda a reabrir el último caso sin resolver en el cual, su padre trabajaba antes de morir.

Durante la búsqueda del asesino de un bombero, Jane es atacado e intentan ahogarlo. Este accidente provoca que Patrick pierda la memoria temporalmente y que vuelva a ser el Jane que era antes de formar parte del CBI, un hombre engañoso que hacía creer a todos que tenía más habilidades de las reales.

Tanto Jane como el CBI deberán investigar una larga lista de sospechosos después de que un abogado especializado en casos de divorcios de personas con un alto poder adquisitivo, con numerosos enemigos, sea asesinado en su lancha. Al mismo tiempo, Jane es interrogado por el FBI sobre la reaparición de John El Rojo. Igualmente, Jane se cuestionará si John El Rojo fue el responsable del asesinato de Panzer.

Jane y el equipo del CBI intentan reducir la lista de sospechosos del asesinato de un vendedor rico con cáncer terminal. Mientras tanto, Cho se verá obligado a enfrentarse a sus peores demonios.

Mientras investiga el asesinato del empleado de un casino, Jane se encuentra con un mago con el que solía trabajar en su etapa de "mentalista", pero su sorpresa es enorme cuando descubre que éste esconde un gran secreto.

El antiguo ídolo de Sheldon en su infancia, el profesor Protón, reaparece en la vida de éste y pese a su ilusión, éste se lleva una gran decepción cuando prefiere a Leonard para colaborar con él en un artículo científico en vez de elegirle a él. Mientras, Raj y Howard acuden a una noche de chicas en casa de Bernadette, junto a Penny y Amy, quienes presenciarán una disputa entre ambos.

Tras encontrar una película que no ha sido devuelta en años, Sheldon insta a leonard que acuda a la tienda de videojuegos a devolverla. Para ello, tiene que hacerlo vestido con un jersey antiguo de Leonard para compensar el despiste. Mientras, Penny tiene una charla con Lucy, la nueva pareja de Raj, quien le acusa de haber destrozado la vida de su novio.

Howard invita al grupo de amigos a pasar el día de Acción de Gracias, idea que no le hace nada de gracia a Sheldon. Sin embargo, una vez en la casa éste cambia de parecer gracias a un acercamiento con el padre de Bernadette, motivo por el cual Howard se siente un poco celoso. Mientras tanto, Penny descubre una noticia del pasado que le podría causar bastantes problemas en el presente. Cuando ésta intenta ponerle solución, sólo consigue que Leonard se enfade aun más, provocando el arrepentimiento y posterior disculpa de ésta hacia su novio.

Sheldon acude a la radio para hablar de su descubrimiento, pero sus diferencias con la locutora y las impertinencias de ésta hacen que se eche por tierra la entrevista. Por su parte, Amy decide llevarle a Will Wheaton para que le aconseje centrándose en su etapa como actor primerizo. Mientras, Raj tiene que pasar la noche en casa de Howard y Bernadette porque su piso se encuentra en reformas. Al principio, Bernadette no está muy cómoda con la idea pero cambia de parecer tras darse cuenta de que el trato de Raj hacia ella deja en evidencia el que tiene su propio novio. A causa de esto, Howard será el que no esté de acuerdo con su estancia en la casa.

Sheldon se separa del resto del grupo temporalmente ya que vuelve por Navidad a su ciudad natal en Texas para acudir al parto de su hermana. Ante su ausencia, Amy fantasea con la idea de qué sería de las vidas de todos si no hubieran conocido a Sheldon, debido a que éste fue el artífice que hizo posible que todos se conocieran. Sheldon se comunica con ellos a través de una tablet para informarles de todo lo que acontece.

Howard se emociona cuando recibe la noticia de que la NASA le ofrece lanzar la primera bola en uno delos partidos de béisbol más significativos de la temporada de juego de Los Ángeles. Mientras, Leonard y Penny intentan convencer a Sheldon de que está equivocado en cuanto a que él y Amy forman una pareja superior respecto de las otras formadas en el grupo.

Raj presenta a su novia Emily al grupo de amigos pero ésta siente celos hacia Penny al enterarse de que Penny pasó la noche tiempo atrás con Raj. Mientras, Howard y Leonard están pensando en invertir en la tienda de cómics de Stuart debido a la necesidad de capital que precisa el establecimiento. Finalmente, Raj también se une al resto de los chicos para llevar a cabo tal decisiva tarea.

El grupo de chicas (Penny, Amy y Bernadette) deciden emprender un viaje hacia Las Vegas que las tiene muy entusiasmadas pero en el último instante, Penny recibe un mensaje de su trabajo que rompe los esquemas de las tres amigas. Mientras, Raj, Howard y Leonard deciden unir el ingenio de todos al máximo con el fin de inventar algo que despierte el interés de todo el mundo. Sin embargo, sus constantes maneras de procrastinación retrasan el objetivo del proyecto.

Sheldon y Raj se embarcan en la aventura de simular una expedición en el interior de una mina de sal con el objetivo de investigar la materia oscura. En ella, recrean las condiciones a las que se enfrentarían de encontrarse de verdad en un túnel subterráneo de vapor, a miles de kilómetros bajo tierra. Mientras, Leonard y Penny vuelven a discutir, ésta vez por el dinero. Preocupados por el estado que pueda estar atravesando su relación, éstos deciden acudir a Howard y Bernadette para pedirles consejo.

El nuevo trabajo de Penny empieza a tensar su relación con Howard cuando éste se sienta celoso por un cliente que intenta ligar con Penny. Ésta termina acudiendo a sus amigos para pedir consejo, ya que el hombre se acaba obsesionando con ella por su técnica de coquetear para vender más productos. Por su parte, Amy y Bernadette ponen sobre la mesa el tema de las científicas y la sexualidad.

En el cuarto aniversario de la muerte de su padre, McGarrett conoce a una mujer que le ayuda a reabrir el último caso sin resolver en el cual, su padre trabajaba antes de morir.

El asesinato de un cirujano lleva al equipo a un misterio de hace 40 años que involucra a cuatro niños desaparecidos de reformatorios. Mientras, McGarret intenta averiguar quien robó su coche.

Con la ayuda de Joe White, el equipo debe parar un grupo terrorista de intentar utilizar un virus como arma mortal contra la población mundial.